Адефовир дипивокил

Share Tweet Pin it

Око 5% људи широм света је заражено вирусом хепатитиса Б. Болест је нарочито важна због прилично високог ризика од малигне трансформације. Инфекција се преноси кроз сексуални контакт, трансфузију крви, кроз плаценту од мајке до дјетета, као иу нормалним условима у кући. Гепсера се користи у случају лабораторијског потврђеног хепатитиса Б. Лијек штити вирусне ћелије и зауставља развој болести.

Упутства за употребу

Механизам дјеловања. Адефовир доводи до инхибиције специфичног вирусног ензима (ДНК полимеразе), што доводи до прекида ланца ДНК и вируса умре.

Фармакокинетика. Максимални ниво концентрације Гепсера у крвној плазми настао је 2 сата након пријема. Полу-живот је 6-9 сати. Елиминише се уз помоћ бубрега.

Облик издавања. Произведено у таблетама од 10 мг бр. 30.

Примена и дозирање. Лек се узима орално. Препоручена доза је 1 таблета дневно. Курс лечења Гепсерои одређује лекар на индивидуалној основи.

Индикације:

Контраиндикације:

  • преосјетљивост на компоненте лекова.

Хепсера®

(адефовирдипивоксил)

Гепсера - адефовирдипивоксил у таблете

Информације за докторе

ПАЖЊА:

  1. Постоје извештаји о случајевима тешких егзацербација хепатитиса код пацијената који су прекинули анти-хепатитис Б терапију, УКЉУЧУЈУЋИ после престанка Хепсера. После отказа ХЕПСЕРА, ПЕРИОДИЧНО ЈЕ КОНТРОЛИРАНА ФУНКЦИЈА ЖИВОТА. У неким случајевима се може поштовати резиденција лечења против хипофатичких препарата.
  2. Код пацијената са бубрежном инсуфицијенцијом истовремену или високим ризиком поремећеном функцијом бубрега хронична примена Хепсера МОГУ ДОВЕСТИ ДО НЕФРОТОКСИЧНОСТИ. Такве пацијенте треба пажљиво пратити бубрежну функцију, јер ће бити потребно подешавање дозе (цм. УПОЗОРЕЊА, дозирања и ординирања).
  3. Употреба лека за лечење хепатитиса Б, поседује антивирусну активност против ХИВ (Таква терапија ВИТХ Хепсера), код пацијената са непризнате или нетретиране ХИВ инфекције може довести до развоја отпорности дрога хумане имунодефицијенције.
  4. Су пријављене случајеве млечне ацидозе РАЗВОЈ И изражена Стеатоза хепатомегалија, УКЉУЧУЈУЋИ фатална, АТ нуклеозидни аналози самостално или у комбинацији са другим АНТИРЕТРОВИРАЛС (цм. Мере предострожности).

ОПИС

ХЕПСЕРА је трговачки назив адефовирдипивоксил, диестрованог прекурсора адефовира. Адефовир је ациклични аналог нуклеотида активиран против вируса хепатитиса Б (ХБВ).

Хемијски назив адефовир дипивоксил 9- [2- [бис [(пивалоилокси) метокси] фосфинил] метокси] етил] аденин. Молекулска формула Ц20Х32Н5О8П. Молекулска тежина 501.48

Хемијска структура:

Адефовирдипивоксил је кристални прах беле или жућкасте боје. Растворљивост у води при пХ 2,0 је 19 мг / мл, а при пХ = 7,2 растворљивост је 0,4 мг / мл. Коефицијент расподеле (лог п) адефовирдипивоксила у пуферу октанол / водени фосфат (пХ = 7) оставља 1,91.

ХЕПСЕРА таблете су намењене за оралну употребу. Свака таблета садржи 10 мг адефовир дипивоксил и следећих неактивних састојака: кроскармелоза натријум, лактоза монохидрат, магнезијум стеарат, прежелатинизирани скроб и талк.

Микробиологија

Механизам деловања:

Адефовир је ациклични аналог аденозин монофосфата. Аденофир се фосфорилише ћелијских киназа до активног метаболита, адефовиром дифосфат. Аденофир дифосфат инхибира ДНК полимеразе вируса хепатитиса Б (реверзне транскриптазе) конкурентни са природним супстрата дезоксиаденозин-трифосфат и изазивањем престанак ланац ДНК након инкорпорације у вирусну ДНК. Константа инхибиције (Ки) ДНК полимеразе вируса хепатитиса Б за адефовирд дипосфат је 0.1 ммол. Адефовир дифосфат је слаба инхибитор хумане ДНК полимеразе? и? са Ки вредностима од 1,18 ммол и 0,97 ммол, респективно.

Антивирусна активност:

Аденофир инсталиран ин витро антивирусне активности у хуманих хепатома ћелијским линијама трансфектоване хепатитис Б вирус концентрацији Аденофир која инхибира 50% вирусне синтезе ДНК (ИЦ50) варирала од 0,2 до 2,5 ммол.

Отпорност на лекове

Клиничка испитивања 437 и 438

Генотипска и фенотипска анализа серумских ХБВ ДНК у ХБеАг-позитивних пацијената (н = 215, проучавају 437), и ХБеАг-негативни пацијенти (н = 56, проучавају 438) узимање адефовир дипивоксил (10 мг или 30 мг) до започињање лечења и 48 недеља третмана, није било мутације гена ХБВ ДНК полимераза, која може да доведе до смањења подложност адефовиром. У неким пацијентима дошло је до непотврђеног повећања ХБВ ДНА у серуму? 1 лог10 ДНК копија / мл. Молекуларна основа и / или клинички значај посматраног непотврђеног повећања броја копија ДНК није познато.

Цросс-ресистанце:

Рекомбинантне варијанте ХБВ, ДНК полимераза садрже мутације у гену везе са отпором на ламивудин (Л528М, М552И, М552В, Л528М + М552В), адефовир биле су осетљиве на ин витро. Такође, антивирусна активност адефовир је демонстрирало против клиничких изолата ХБВ, садрже мутације у вези са отпором на ламивудин (медијалног смањење у серуму ДНК ХБВ - 4,3 лог10 ДНК копија / мл) (Студија 435). ХБВ варијанте Т476Н и Р В501К или ДНК полимераза мутације у вези са отпором на хепатитис Б имуноглобулин, адефовир биле су осетљиве на ин витро.

КЛИНИЧКА ФАРМАКОЛОГИЈА

Фармакокинетика

Фармакокинетика адефовира оцењивана је код здравих добровољаца и код пацијената са хроничним хепатитисом Б. Фармакокинетика лијека се показала за исти за обе групе.

Усисавање

Адефовирдипивоксил је диестеред предурсор активног дијела адефовира. На основу података из попречног пресека, утврђено је да би се, уз само једну орално давање ХЕПСЕРА у дози од 10 мг, биодоступност адефовира износила око 59%.

После једне дозе од 10 мг Хепсера болесника са хроничним хепатитисом Б (н = 14) Адефовир пик концентрације у плазми (Цмак) износила је 18,4 ± 6.26 нг / мл (средња вредност ± СД), време да постигне пик концентрације варирао од 0.58 до 4.00 часова (средња = 1,75 сати) након узимања лека. Површина испод 'концентрација у плазми - време "кривом (АУЦ 0-∞) за адефовиром била једнака 220 ± 70,0 нг * х / мл. Концентрација адефовирја у плазми смањила је би-експоненцијално, док је коначни полуживот био 7,48 ± 1,65 часова.

Фармакокинетика адефовира код људи са нормалном функцијом бубрега није се мењала са 10 мг ХЕПСЕРА једном дневно током 7 дана. Ефекат продужене употребе ХЕПСЕРА у дневној дози од 10 мг једном по фармакокинетици адефовира није истражен.

Утицај хране на апсорпцију лекова

Ефекат адефовир се није променио уз појединачни унос 10 мг ХЕПСЕРА уз храну (храна са високим садржајем масти са енергетском вредношћу од око 1000 кцал). ХЕПСЕРА се може узимати без обзира на унос хране.

Дистрибуција

Ин витро везивање адефовира на хуману плазму или хуманим серумским протеинама је? 4% са концентрацијом адефовира у распону од 0.1 до 25 мг / мл. Запремина дистрибуције у стационарном стању након интравенозне примене лека у дози од 1,0 или 3,0 мг / кг дневно је 392 ± 75 мл / кг и 352 ± 9 мл / кг.

Метаболизам и излучивање

Након оралног давања адефовира, дипивоксил се брзо претвара у адефовир. Четрдесет пет процената дозе се излучује у урину као адефовир у року од 24 сата након узимања ХЕПСЕРА у дози од 10 мг. Излагање адефовира бубрезима врши се помоћу комбинације гломеруларне филтрације и активне тубуларне секреције (види интеракције лекова).

Специјалне групе пацијената

Фармакокинетика адефовира била је слична код мушкараца и код жена.

Подаци нису довољни да утврди утицај трке на фармакокинетику адефовира.

Деца и старији пацијенти

Студије фармакокинетике код деце и старијих нису проведене.

Оштећење бубрега

Код пацијената са умереном или тешком бубрежном инсуфицијенцијом или код пацијената код крајњим стадијумом бубрежне болести захтевају хемодијализи, вредност Цмак, површине под "концентрација-време" цурве (ППК0-?) И полуживот (Т1 / 2) су повећане у односу са особама са нормалном функцијом бубрега. Код ових пацијената препоручује се подешавање интервала између дозе ХЕПСЕРА (видети ДОЗИРАЊЕ И АДМИНИСТРАЦИЈУ).

Аденофир пхармацокинетицс ин патиентс витх различитог степена оштећења бубрега, није болује од хроничног хепатитиса Б, приказана је у Табели 1. У овој студији, пацијенти су примал Хепсера 10 мг једном дневно.

Табела 1. Фармакокинетички параметри адефовир (средња ± стандардна девијација) код пацијената са различитим степенима бубрежног поремећаја.

Са хемодијализом од четири сата, приближно 35% адефовирске дозе је уклоњено. Ефекат перитонеалне дијализе на елиминацију адефовира није проучаван.

Лезија јетре

Фармакокинетика адефовира код пацијената са оштећењем јетре који нису боловали од хроничног хепатитиса Б проучавана је након једне примјене 10 мг ХЕПСЕРА. Пацијенти са умереном и тешком оштећењем функције јетре нису показали значајне промене у фармакокинетици адефовира у поређењу са пацијентима без поремећаја функције јетре. Пацијенти са поремећеном функцијом јетре могу узимати ХЕПСЕРА у уобичајеним дозама.

Интеракције лекова

Адефовирдипивоксил ин виво се брзо претвара у адефовир. При концентрацијама много већи (више од 4000 пута) од оне посматране у виво, адефовир није инхибира било који од ензима ЦИП450, ЦИП1А2, В2Ц9, ЦИП2Ц19, ЦИП2Д6 и ЦИП3А4. Адефовир није супстрат за ове ензиме. Међутим, није проучавана могућност адефовира да индукује ЦИП450 ензиме. На основу података ин витро експериментима и разматра бубрежне елиминације путања адефовиром, можемо закључити интеракције посредоване да ниска вероватноћа ЦИП450 укључују адефовир као инхибитора или супстрат са другим лековима.

Аденофир фармакокинетика је процењиван после више одредишних Хепсера (10 мг једном дневно) у комбинацији са ламивудин (100 мг једанпут дневно), ТРИМЕТОПРИМ / СУЛФАМЕТОКСАЗОЛ (160/800 мг два пута дневно), ацетаминофен (1000 мг четири пута дан) и ибупрофен (800 мг три пута дневно) на здравим добровољцима (н = 18 у свакој студији).

Адефовир није ометао фармакокинетику ламивудина, триметоприма / сулфаметоксазола, ацетаминопхена и ибупрофена.

Фармакокинетика адефовиром нису погођени истовремене примене Хепсера са ламивудин, ТРИМЕТОПРИМ / СУЛФАМЕТОКСАЗОЛ и ацетаминофен. Док именовање Хепсера витх ибупрофен (800 мг три пута дневно) дошло је до повећања Цмак адефовир (33%), АЦЦ (23%) лека и излучивања урина. Ове промене су вероватно бити повезана са вишим оралне биорасположивости и не смањују бубрежни клиренс адефовиром.

ИНДИКАЦИЈЕ И АПЛИКАЦИЈЕ

Хепсера индикован за лечење ХБВ код одраслих са активним вирусну репликацију и било какве знаке дуготрајних котама серумских трансаминаза (АЛТ и АСТ) или хистолошке доказ активности болести.

Ова индикација се заснива на хистолошке, виролошких, биохемијске и серолошких одговора код одраслих пацијената са ХБеАг + и ХБеАг- хроничног хепатитиса со надомест функције јетре код пацијената са клиничким знацима ламивудин-ресистант хепатитис Б вируса са компензирано декомпензованом функције јетре.

Опис клиничких испитивања

ХБеАг-позитиван хронични хепатитис Б:

Проучите 437 била рандомизирана, двоструко слепа, плацебо-контролисана са три паралелним групама студирају, која је укључивала пацијенте са ХБеАг-позитивних хроничног хепатитиса Б. Ова студија је упоредио Хепсера и плацебо. Просјечна старост пацијената била је 33 године. 74% пацијената је било мушкараца, 59% азијских, 36% европских, а 24% претходно лечених алфа интерфероном. Пре третмана просечни укупни индекс хистолошка активност (према Кноделл) је 10, просечни ниво ХБВ ДНК у серуму, мерено употребом ланчане реакције полимеразе, била једнака 8,36 лог10 копија / мЛ, а средња нивои АЛТ већи од 2,3 пута горња граница норме.

ХБеАг-негативни (анти-ХБе позитиван / ХБВ ДНК позитиван) хронични хепатитис Б:

Проучите 438 била рандомизирана, двоструко слепа, плацебо контролисана студија код пацијената који су ХБеАг-негативни и анти-ХБе позитиван на скринингу. Просечна старост пацијената била је 46 година. 83% били су мушкарци, 66% били Европљани, 30% азијски, а 41% је претходно лијечено? Терфероном. Пре третмана просечни укупни индекс хистолошка активност (према Кноделл) је 10, просечни ниво ХБВ ДНК у серуму, мерено употребом ланчане реакције полимеразе, била једнака 7,08 лог10 копија / мЛ, а средња нивои АЛТ већи од 2,3 пута горња граница норме.

Примарни ендпоинт ефикасности у обе студије био је хистолошко побољшање у седмици 48. Резултати хистолошког прегледа приказани су у Табели 2.

Табела 2. Хистолошки одговор у недељи 48 *

* Сви пацијенти укључени у студију (пацијенти који су примили бар једну дозу студијског лијека), са почетном биопсијом која је доступна за процјену.

** Хистолошко побољшање дефинисано је као смањење? 2 тачке некротичног инфламаторног процењивања Кноделл-а без погоршања процене фиброзе код Кноделл-а.

Табела 3 илуструје промене у процени Исхакове фиброзе код лечених пацијената.

Табела 3. Промене у процјени фиброзе код Исхак-а на недјељу 48

* Промена за 1 или више бодова на скали фиброзе Исхак.

Да побољша просечну серумске концентрације ДНК ХБВ (лог10 копија / мл) посматраној седмици 48, АЛТ нормализацију и ХБеАг сероконверзије у поређењу са плацебом код пацијената лечених Хепсера (Табела 4).

Табела 4. Промене серумског садржаја ХБВ ДНК, нормализација АЛТ и сероконверзија ХБеАг у 48. недељи.

* пацијенти са ХБеАГ-негативним хепатитисом не могу имати ХБеАГ сероконверзију.

У студијама 437 и 438, уз наставак лечења ХЕПСЕРА до 72 недеље, концентрација ХБВ серума ДНК наставила је да се смањује. Повећање учешћа пацијената са нормализацијом АЛТ-а такође је забележено у Студији 437. Ефекат континуираног лечења са ХЕПСЕРА на сероконверзију није познат.

Пацијенти пре и после трансплантације јетре

Осим тога, одржан је студија са откривеним-лабел (Студи 435) 324 пацијената са хроничним хепатитисом Б и са клиничким знацима ламивудин-ресистант хепатитис Б пред (н = 128) и после (н = 196) трансплантацију јетре. Пацијенти пре и после трансплантације јетре средња вредност ДНК ХБВ, утврђен ПЦР је 7.4 и 8,2 лог10 копија / мЛ, а средња Основни ниво АЛТ је 1,8 и 2.1 пута горња граница нормалног, респективно,. Резултати овог испитивања приказани су у Табели 5. третманом са Хепсера резултирала у сличном смањења серумског ДНК ХБВ, без обзира на природу мутација ламивудин отпорна ХБВ ДНК полимеразе пре третмана. Клинички значај ових налаза и њихов однос према хистолошком побољшању нису познати.

Табела 5. Ефикасност код пацијената пре и после трансплантације јетре у 48. недељи третмана

* Подаци за 24 седмице

** у односу на пацијенте који су одступили од норме пре лечења.

Клинички знаци отпорности на ламивудин

У текућем студији 461 (доубле-блинд, активни-контролисаној студији у 59 пацијената са хроничним хепатитисом Б вирус са клиничким доказима отпора ламивудин), пацијенти су насумично са обе монотерапије одредиште Хепсера или Хепсера ламивудин у комбинацији са 100 мг или ламивудин монотерапија. Смањења веек 16 у серуму ДНК ХБВ (просечне вредности ± стандардна девијација) мерена ПЦР је 3.11 ± 0.94 лог10 копија / мл за пацијенте који примају Хепсера и 2.95 ± 0.64 лог10 копија / мл за пацијенте који су примали ХЕПСЕРА у комбинацији са ламивудином. Код пацијената који примају само ламивудин, средњи пад ХБВ ДНА у серуму износи 0,00 ± 0,28 лог10 копија / мл. Клинички значај забележених промена у нивоу серумске ХБВ ДНК још није утврђен.

КОНТРАИНДИКАЦИЈЕ

ХЕПСЕРА је контраиндикована код пацијената са преосетљивошћу на било коју од компоненти лека.

МЕРЕ ПРЕДОСТРОЖНОСТИ

Ексакербације хепатитиса после прекида третмана

Постоје извештаји о случајевима озбиљног погоршања хепатитиса код пацијената који су престали узимати лекове за лечење хепатитиса Б, укључујући и након прекида употребе ХЕПСЕРА. Након прекида ХЕПСЕРА, функције јетре треба периодично проверавати. У неким случајевима, може се оправдати наставак лијечења лековима против хепатитиса.

У клиничким испитивањима Хепсера погоршање хепатитиса (АЛТ пораст на ниво изнад горње границе нормалних до 10 пута, или чак више) покаже приближно 25% пацијената након пријема Хепсера. У већини случајева, погоршање развијено у првих 12 недеља након прекида лијека. Погоршања хепатитиса су примећене углавном у случајевима када није било ХБеАг сероконверзија, а манифестује у облику повећаних нивоа АЛТ у серуму у споју са наставку вирусне репликације. У ХБеАг-позитивним и ХБеАг-негативним студијама које су укључивале пацијенте са компензованом функцијом јетре, ексацербације нису углавном биле праћене декомпензацијом функције јетре. Међутим, код пацијената са напредним обољењем јетре или цирозом, ризик од декомпензације јетре може се повећати. Иако у већини случајева изазивање хепатитис Б третмана није потребна или допуштено да настави после узимања лека, постоје извештаји о тешких егзацербација хепатитиса, укључујући смртност. Из тог разлога, пацијенте треба пажљиво пратити након прекида лијека.

Непротокицити

Нефротоксичност манифестује постепено повећање креатинина и смањење серума фосфор је ограничавајући фактор за коришћење адефовир дипивоксил у знатно већим дозама ХИВ-инфицираних пацијената (60 и 120 мг дневно) и код пацијената са хроничним хепатитисом Ц (30 мг дневно ). Уз продужену употребу ХЕПСЕРА (10 мг дневно једном), нефротоксични ефекат лека може се манифестовати. Уопште, код пацијената са адекватном функцијом бубрега, ризик од нефротоксичног дјеловања је низак. Међутим, ризик од НЕФРОТОКСИЧНОСТИ повећава код пацијената са оштећеном функцијом бубрега и код пацијената истовремено узимање друге нефротоксичним лекове као што су циклоспорин, такролимус, аминогликозидима, ванкомицин и нестероидних антиинфламаторних лекова (видети. НЕЖЕЛЕНИ ЕФЕКТИ).

Потребно је пратити функцију бубрега код свих пацијената који узимају ХЕПСЕРА, нарочито пажљиво пратити пацијенте са бубрежном болешћу у историји и пацијентима са повећаним ризиком од поремећене функције бубрега. Пацијенти са знацима бубрежне инсуфицијенције присутни пре почетка лечења или се појављују приликом примене лека можда ће требати прилагодити дози (видети. НАЧИН УПОТРЕБЕ И ДОЗЕ). Пре него што откажете ХЕПСЕРА код пацијента са напредном нефротоксичном тежином, пажљиво избришите ризик и корист од терапије ХЕПСЕРА.

Стабилност вируса хумане имунодефицијенције

Пре почетка лечења са ХЕПСЕРА, свим пацијентима би требало затражити тест ХИВ антитела. Употреба лекова за лечење хепатитиса Б поседује антивирусну активност против ХИВ (односи се на оне препарате и Хепсера), код пацијената са недијагностикован или нетретиране ХИВ инфекције може довести до развоја отпорности на лекове вируса хумане имунодефицијенције. Хепсера активност против ХИВ РНК сузбијању код пацијената није потврђена, али постоје ограничени подаци о употреби Хепсера за лечење пацијената са хроничним хепатитисом Б ко-инфициране са ХИВ-ом.

Лактичка ацидоза / тешка хепатомегалија са стеатозом

Постоје пријављених случајева млечне ацидозе и тешке хепатомегалија са стеатозе, укључујући фатални, са употребом самих или у комбинацији са антиретровиралс аналозима нуклеозида.
У већини случајева, ове компликације су се развиле код жена. Фактори ризика могу бити прекомерна тежина и продужена изложеност нуклеозидима. Посебну пажњу треба водити приликом додељивања аналога нуклеозида пацијентима који имају факторе ризика за развој оштећења јетре. Међутим, постоје извештаји о развоју горе наведених компликација код пацијената који не познају факторе ризика за оштећење јетре. третман Хепсера треба привремено прекинути ако пацијент развије клиничке или лабораторијске налазе који указују лактичне ацидозе или изречена хепатотоксичности који могу укључивати хепатомегалија и стеатозне чак иу одсуству означених трансаминаза висинама.

МЕРЕ ПРЕДОСТРОЖНОСТИ

Интеракције лекова

Будући адефовиром излучује преко бубрега, ко-примена Хепсера и лекови који смањују функцију бубрега или такмиче Хепсера током активног тубуларном секрецијом може довести до повећања концентрације адефовиром и / или наведених лекова у крвном серуму.

Осим ламивудин, ТРИМЕТОПРИМ / СУЛФАМЕТОКСАЗОЛ и ацетаминофен, нема података о резултатима истовремене примене Хепсера и лекова који се излучују преко бубрега или другим лековима који утичу бубрежне функције (види. КЛИНИЧКА ФАРМАКОЛОГИЈА).

Неопходно је пажљиво пратити могуће знаке нежељених ефеката уз истовремену примену ХЕПСЕРА и лекова који се излучују бубрезима или другим лековима који утичу на функцију бубрега.

Уношење ибупрофена 800 мг три пута дневно повећало је ефекат адефовира за око 23%. Клинички значај овог побољшања дејства адефовира није познат (цф. КЛИНИЧКА ФАРМАКОЛОГИЈА).

Адефовир не изазива инхибицију цитокрома ЦИП450 ензима, али нема доказа да адефовир може изазвати ЦИП450 ензиме.

Нема доказа о ефекту адефовира на концентрације циклоспорина и такролимуса.

Трајање лечења.

Оптимална трајања третмана са Хепсера, а однос између одговора на терапију и дугорочним резултатима (укључујући развој хепатоцелуларног карцинома и декомпензованом цирозом).

Токсиколошке студије код животиња

Тубулар нефропатија, коју карактерише присуство хистолошких промена и / или повећаних азот урее у крви и концентрација креатинина у крвном серуму је прва манифестација токсичности при вишим дозама адефовир дипивоксил у тестовима са тивотињама. Нефротоксичност је обележен животињама системског излагања лека, око 3-10 пута изложеност људи прима лек у препорученој терапијској дози од 10 мг дневно.

Онкогеност, мутагеност, поремећај плодности

Спроведене су студије карциногених ефеката адефовира код мишева и пацова. Испитивани лек на мишевима у дози од 1, 3 и 10 мг / кг / дан открила повећање третман везану за тумора инциденце од 10 мг / кг / дан (системско излагање је 10 пута већа него код људи при терапеутској дози од 10 мг / дан). Студије на пацовима у дози од 0.5, 1.5, или 5 мг / кг / дан открила повећана учесталост неопластичних обољења повезаних са узимања лека. Ефекти лека на пацовима у највишој дози четири пута већи од терапеутског ефекта лека о трговини дозе. Адефовир дипивоксил био мутаген у миша лимфома ћелијама под ин витро студија (са и без метаболичке активације). Аденофир индуковане хромозомске аберације у ин витро студији, хуманих лимфоцита периферне крви без метаболичке активације. Адефовир није показао кластогене особине у микронуклеарним ин виво студијама код мишева у дози до 2000 мг / кг. Амес тест бактеријске реверзне мутације користећи С.типхимуриум и Е. цоли са и без метаболичке активације Није била мутагене адефовир. Репродуктивна токсичност Студије адефовир ацтион открила никакве доказе о плодност код жена и мужјака пацова при дозама до 30 мг / кг / дан (системска изложеност 19 пута већа од концентрације лека код људи у терапеутске дозе).

Трудноћа

Дрог припада категорији Ц:

Студије репродуктивне функције дипивоксил изнутра са адефовиром (отприлике 23 пута већа него лека код људи системског излагања на терапијској дози од 10 мг / дан) открила ембриотоксичног и тератогени ефекти код пацова при дозама до 35 мг / кг / дан, и код зечева у дози од 20 мг / кг / дан (системска изложеност је 40 пута већа него код људи).

Када се примењују интравенски, адефовир трудне пацови дозама повезаних са значајним токсичним ефектом на мајку (20 мг / кг / дан, системска изложеност 38 пута јаче од људске) ембриотоксичност и повећаном учесталошћу феталних малформација (Анасарца, хипоплазијом очну јабучицу, пупчану килу и закривљени реп). Када се примењују интравенски, адефовир трудне пацовима у дози од 2.5 мг / кг / дан (системска изложеност 12 пута већи него у људи) су уочене нежељене ефекте на фетални развој.

Адекватне и добро контролисане студије дејства лека на труднице нису спроведене. Пошто истраживање репродуктивне функције животиња не дозвољава увек предвидјање дејства лека на особу, ХЕПСЕРА треба користити током трудноће само у случају хитне ситуације, након детаљне расправе о могућим ризицима и користима његове употребе.

Регистар исхода трудноће

Да би се пратили исходи трудноће код жена које су узимале ХЕПСЕРА током трудноће, направљен је регистар резултата трудноће. Од запослених у здравственим установама се тражи регистрација пацијената позивањем 1-800-258-4263.

Није било истраживања код трудница, нема података о учинку ХЕПСЕРА на пренос вируса хепатитиса Б од мајке на дете. Стога је неопходно спровести одговарајућу имунизацију дјетета како би се спријечила инфекција вирусом хепатитиса Б у неонаталном периоду.

Дојење

Није познато да ли адефовир продире у женско млијеко. Потребно је упутити мајке да престану дојење ако узимају ХЕПСЕРА.

Употреба код деце

Безбедност и ефикасност ХЕПСЕРА код деце нису проучавани.

Примена код старијих пацијената

У клиничким студијама ХЕПСЕРА није учествовао у довољном броју људи старијих од 65 година, тако да није могуће утврдити да ли се одговор старијих пацијената на лек разликује од оног код млађих пацијената. Опћенито, треба опрезно користити при постављању ХЕПСЕРА на старије особе, јер је вјероватније да имају поремећену функцију бубрега или срца због пратећих болести или узимања других лијекова.

НЕЖЕЛЕНИ ЕФЕКТИ

Процена нежељених реакција заснива се на двема студијама (437 и 438), у којима 522 пацијената са хроничним хепатитисом Б. Пацијенти примљени двоструко-слепа Хепсера третман (н = 294) или плацебо (н = 228) 48 недеља. Уз наставак лечења током другог 48-недељног периода, 492 пацијента су примили лечење до 109 недеља, са просечним трајањем терапије од 49 недеља.

Осим специфичних нежељених ефеката описаних у одељку МЕРЕ ПРЕДОСТРОЖНОСТИ, сви клинички нежељени догађаји везани за третман који су пријављени код 3% или више пацијената који примају ХЕПСЕРА (у поређењу са плацебом) приказани су у Табели 6.

Табела 7 сумира одступања у лабораторијским индикаторима разреда 3 и 4, која се налазе у поређењу са третманом ХЕПСЕРА у поређењу са плацебом.

Адефовир

Системско (ИУПАЦ) име: <[2 - (6-амино -9Н- пурин-9- ил) этокси] метил>фосфонска киселина
Правни статус: доступан само на рецепт
Примена: усмено
Биолошка доступност: 59%
Полувреме: 7,5 сати
Формула: Ц8тхХ12тхН5О4П
Пристаниште. тежина: 273.186 г / мол

Аденофир - је рецепт лек који се користи за лечење (хроничним) инфекције ХБВ адефовиром претходним насловом бис-ПОМ ПМЕА, са трговачким именом Превеон и Хепсера. Адефовир је орално-администрирани нуклеотид, инхибитор реверзне транскриптазе (НтРТИ). Лијек се може производити као пролек облик Пивоксила, Адефовир дипивокил.

Адефовир апликација

Лек се користи за лечење хепатитиса Б и херпес симплек вируса. Адефовир није ефикасан у лечењу ХИВ-а.

Историја

Адефовир је измишљен на Институту за органску хемију и биохемију Академије наука Чешке Републике Антонин Холи, а под брендом Превеон, Гилеад Сциенцес је развијен за лечење ХИВ-а. Међутим, у новембру 1999. експертска група је саветовала америчку ФДА да одбије одобрење лијека због забринутости о озбиљности и учесталости бубрежне токсичности у дози од 60 или 120 мг. Управа за храну и лекове (ФДА) је пратила савјете одбијањем одобрења Адефовира за лечење ХИВ-ом. У децембру 1999. године, Гилеад Сциенцес је прекинуо развој лека за лечење ХИВ инфекције, али је наставио да развија лек за лечење хепатитиса Б (ХБВ), ефикасан у много мањој дози од 10 мг. Дана 20. септембра 2002. године, лек је одобрен од стране ФДА за употребу у лечењу хепатитиса Б, а Адефовир се сада продаје под овом ознаком под називом Хепсера. Адефовир је постао званично средство за лечење вируса хепатитиса Б у Сједињеним Државама септембра 2002. године иу Европској унији у марту 2003. године.

Механизам дјеловања Адефовира

Адефовир блокира реверзну транскриптазу, ензим који игра одлучујућу улогу у репродукцији вируса хепатитиса Б у телу. Лек је одобрен за лечење ХБВ код одраслих са активним вирусну репликацију и друге карактеристике задобијених повећања серумског аминотрансфераза (првенствено аланин аминотрансфераза) хистолошких или присуства болести. Главна предност са ламивудином Адефовир (први нуклеозид инхибитора реверзне транскриптазе одобрен за лечење хепатитиса Б) се састоји у томе што је отпор за стварање вируса на лек потребно много више времена. Адефовирдипивоксил садржи две јединице пивалоилоксиметила, и представља пролек облик Адефовир.

Доступност:

Адефовир је нуклеозидни аналог аденина, регистрован у САД за лечење хроничног хепатитиса. Лијек се пушта на рецепт.

Подржите наш пројекат - обратите пажњу нашим спонзорима:

Антивирусни лекови за лечење хепатитиса Б

Тренутно, други лекови са директном антивирусном активношћу користе се за лечење хепатитиса Б, поред интерферона. Критеријум за успешно лечење је нестанак вирусне ДНА из серума, нормализацију ензима јетре (АЛТ и АСТ).

Алфа-интерферон

Алфа-интерферон је најчешће проучаван, јер се користи за лечење хроничног хепатитиса Б више од 20 година. Алфа-интерферон има имуностимирајуће и антивирусно дејство. На основу бројних студија предложени су оптимални режими лечења интерферона: 5 милиона јединица дневно (најчешће се користи у Европи) или 10 милиона јединица 3 пута недељно (што се најчешће користи у Сједињеним Државама) током 4-6 месеци.

Као резултат тога, велике студије спроведене у САД и Западној Европи, нађено је да овај третман омогућава постизање позитивних резултата (побољшање здравља, функционална активност јетре), који се чувају у ин 95-100% пацијената у року од 5-10 година. Ово значајно смањује ризик од развоја цирозе и хепатоцелуларног карцинома. Међутим, третман са алпха интерфероном често је праћен бројним нежељеним ефектима. Најозбиљнији од њих су оштећења штитњаче и тешка депресија, која захтевају повлачење лијека. У другим случајевима (са смањењем апетита, губитком тежине, губитком косе итд.), Обично је довољно привремено смањити поједину дозу лека или променити учесталост њеног уноса (на пример, сваки други дан).

Ламивудин

Последњих година, синтетички аналоги нуклеозида, фрагменти нуклеинских киселина, привукли су велику пажњу. Ово је, пре свега, ламивудин, који продире у ћелију и активно потискује репродукцију вируса. Предности лека - релативно ниски трошкови у поређењу са интерфероном, једноставност употребе, одсуство озбиљних нежељених ефеката и добра толерантност лечења. Према неким студијама, стабилан одговор (нормализација активности аминотрансферазе) примећен је код 12-месечног терапијског третмана ламивудина код 17-21% пацијената. Уз повећање трајања терапије на 2 и 3 године, овај показатељ се повећава на 27-35%, респективно.

Ламивудин, заједно са интерфероном алфа, је лек који се користи у лечењу хроничног хепатитиса Б и користи се у дози од 100 мг дневно. У току лечења ламивудином код мушкараца и пацијената са прекомерном тежином, нови сојдови вируса хепатитиса Б јављају се у неколико случајева, који стичу отпорност на овај лек и узрокују погоршање болести.

Адефовир

Адефовир (Хепсера) је нуклеозидни аналог аденина, регистрован у САД за лечење хроничног хепатитиса у септембру 2002. године. Адефовир је активан против вируса хепатитиса Б, отпоран на ламивудин. Овај лек у дози од 10 мг / дан препоручује се да се користи најмање годину дана. Адефовир се добро толерише од стране пацијената, али високе дозе (30 мг / дан) могу довести до оштећења функције бубрега.

Тенофовир

Тенофовир има акциони механизам сличан адефовиру. Регистрован је у Европи и САД за лечење ХИВ инфекције.

Комбиновани третман

Да би побољшали ефикасност лечења последњих година, лекари су користили 2, па чак и 3 антивирусна средства. Основа њихове заједничке употребе је различит механизам антивирусног дејства на патогену. Комбиновани третман остаје до данас најочекиванији за хронични хепатитис Б. Тренутно се проводи клиничка студија комбинације ламивудина са пегилованим обликом интерферона алфа.

Међутим, продужени третман антивирусним лековима узрокује нежељене ефекте код деце у више од 90% случајева. То диктира потребу тражења нискотоксних лекова који смањују оптерећење дроге на "патњу"? ћелије јетре - хепатоцити. Недавне студије су омогућиле да се утврди да укључивање у свеобухватан третман хроничног хепатитиса Б код дјеце таквих помоћних лијекова као што је вобензим повећава ефикасност лијечења.

Треба напоменути да лечење различитих клиничких облика хроничног хепатитиса Б захтијева од доктора да развије индивидуални режим лијечења за сваког пацијента.

Адефовир

Садржај

Латинско име [уреди]

Фармаколошка група [уреди - уреди]

Карактеристике супстанце [уреди]

Адефовир је ациклични аналог нуклеотида активиран против вируса хепатитиса Б (ХБВ).

9- [2- [бис [(пивалоилокси) метокси] фосфинил] метокси] етил] аденин. Молекуларна формула Ц20Х32Н8тхП. Молекулска тежина 501.48.

Фармакологија [уреди - уреди]

Адефовир је ациклични аналог аденозин монофосфата. Аденофир се фосфорилише ћелијских киназа до активног метаболита, адефовиром дифосфат. Аденофир дифосфат инхибира ДНК полимеразе вируса хепатитиса Б (реверзне транскриптазе), такмичи са природног супстрата дезоксиаденозин-трифосфат и путем изазивање прекид ланца ДНК након инкорпорације у вирусну ДНК.

Константа инхибиције (Ки) ДНК полимеразе вируса хепатитиса Б за адефовирд дипосфат је 0.1 ммол. Аденофир дифосфат је слаб инхибитор хуманог ДНК полимеразе ниво а и γ са Ки вредностима 1.18 ммол и 0.97 ммол, респективно.

Адефовирдипивоксил је диестеред предурсор активног дијела адефовира. На основу података попречног пресека, утврђено је да је адефовирска биорасположивост око 59% са једном дозом оралног адефовира од 10 мг.

Након појединачног прихватања 10 мг адефовира код пацијената са хроничним хепатитисом Б (н = 14), највећа концентрација адефовира у плазми (Цмак) је износио 18.4 ± 6.26 нг / мл (средња ± стандардна девијација), време за достизање максималне концентрације варира од 0.58 до 4.00 часова (медиј = 1.75 сати) након узимања лека. Под кривичном плазмом концентрације времена (АУЦ0-∞) за адефовир је био 220 ± 70.0 нг * х / мл. Концентрација адефовирја у плазми смањила је би-експоненцијално, док је коначни полуживот био 7,48 ± 1,65 часова.

Фармакокинетика адефовира код људи са нормалном функцијом бубрега није се мењала адемовир 10 мг једном дневно током 7 дана. Ефекат продужене примене адефовира у дневној дози од 10 мг једном по фармакокинетици адефовира није истражен.

Излагање адефовира се није променило уз само један адефовир од 10 мг заједно са храном (храна са високим садржајем масти у вредности од око 1000 кцал). Адефовир се може узимати без обзира на унос хране.

Ин витро везивање адефовира на протеине крви ≤ 4% са концентрацијом адефовира у распону од 0.1 до 25 мг / мл. Волумен дистрибуције у равнотежној концентрацији након интравенозне примене адефовирја у дози од 1,0 или 3,0 мг / кг / дан је 392 ± 75 мл / кг и 352 ± 9 мл / кг, респективно.

Метаболизам и излучивање

Након оралног давања адефовира, дипивоксил се брзо претвара у адефовир. 45% дозе излучује урином као адефовиром током 24 сата након пријема Аденофир 10 мг. Излучивање адефовира бубрезима врши се помоћу комбинације гломеруларне филтрације и активне тубуларне секреције.

Примена [уреди]

Аденофир је индикован за лечење ХБВ код одраслих са активним вирусну репликацију и било какве знаке дуготрајних котама серумских трансаминаза (АЛТ и АСТ) или хистолошке доказ активности болести.

Адефовир: Контраиндикације [цитатион неедед]

Адефовир је контраиндикована код пацијената са преосетљивошћу на било коју од компоненти лека.

Примена у трудноћи и лактацији [уреди]

Студије репродуктивне функције дипивоксил изнутра са адефовиром (отприлике 23 пута већа него лека код људи системског излагања на терапијској дози од 10 мг / дан) открила ембриотоксичног и тератогени ефекти код пацова при дозама до 35 мг / кг / дан, и код зечева у дози од 20 мг / кг / дан (системска изложеност је 40 пута већа него код људи).

Адекватне и добро контролисане студије ефеката адефовира на труднице нису спроведене. Пошто истраживање репродуктивне функције животиња не дозвољава увек предвиђање резултата лека на особу, адефовир треба користити само у случају нужде, током трудноће, након детаљне расправе о могућим ризицима и користима његове употребе.

Није познато да ли адефовир продире у женско млијеко. Потребно је упутити мајке на престанак дојења ако узимају адефовир. Безбедност и ефикасност адефовир код деце није проучавана.

Адефовир: нежељени ефекти [уреди]

Нежељене реакције на примаоца адефовиром идентификован у плацебо-контролисаним и опен-лабел студијама укључују следеће: астенија, главобоља, бол у стомаку, пролив, мучнина, диспепсија, надимање, повећану креатинин и хипопхоспхатемиа.

Интеракција [уреди]

Будући адефовиром излучује преко бубрега, ко-администрацију адефовиром и лекове који смањују функцију бубрега или такмиче Аденофир активном тубуларном секрецијом могли довести до повећања концентрације адефовиром и / или наведених лекова у крвном серуму.

Са изузетком ламивудин, ТРИМЕТОПРИМ / СУЛФАМЕТОКСАЗОЛ и парацетамола, нема података о резултатима истовремене примене адефовиром и лекова који се излучује преко бубрега или другим лековима који утичу реналну функцију. Треба пажљиво пратити знакове нежељених ефеката, а адефовир и лекови које излучује преко бубрега, или другим лековима који утичу реналну функцију.

Уношење ибупрофена 800 мг три пута дневно повећало је ефекат адефовира за око 23%. Клинички значај ове арматуре адефовира није познат.

Адефовир не изазива инхибицију цитокрома ЦИП450 ензима, али нема доказа да адефовир може изазвати ЦИП450 ензиме.

Нема доказа о ефекту адефовира на концентрације циклоспорина и такролимуса.

Адефовир: Дозирање и администрација [уреди]

Пацијенте са хроничним хепатитисом Б и очувана бубрежна функција препоручују се да преписују адефовир у дози од 10 мг на дан једном.

Адефовир треба узимати усмено, без обзира на унос хране. Оптимално трајање терапије није познато.

Мере предострожности [уреди]

Ексакербације хепатитиса после прекида третмана

Постоје извештаји о случајевима озбиљног погоршања хепатитиса код пацијената који су престали узимати лекове за лечење хепатитиса Б, укључујући и након заустављања адефовира. Након прекидања адефовира, функцију јетре треба периодично проверавати. У неким случајевима, може се оправдати наставак лијечења лековима против хепатитиса.

У клиничким испитивањима адефовира, погоршање хепатитиса (повишење АЛТ на ниво који прелази горњу границу норме за фактор 10 или чак више) забележен је код приближно 25% пацијената након пријема адефовира. У већини случајева, погоршање развијено у првих 12 недеља након прекида лијека. Погоршања хепатитиса су примећене углавном у случајевима када није било ХБеАг сероконверзија, а манифестује у облику повећаних нивоа АЛТ у серуму у споју са наставку вирусне репликације. У ХБеАг-позитивним и ХБеАг-негативним студијама које су укључивале пацијенте са компензованом функцијом јетре, ексацербације нису углавном биле праћене декомпензацијом функције јетре. Међутим, код пацијената са напредним обољењем јетре или цирозом, ризик од декомпензације јетре може се повећати. Иако у већини случајева изазивање хепатитис Б третмана није потребна или допуштено да настави после узимања лека, постоје извештаји о тешких егзацербација хепатитиса, укључујући смртност. Из тог разлога, пацијенте треба пажљиво пратити након прекида лијека.

Нефротоксичност манифестује постепено повећање креатинина и смањење серума фосфор је ограничавајући фактор за коришћење адефовир дипивоксил у знатно већим дозама ХИВ-инфицираних пацијената (60 и 120 мг дневно) и код пацијената са хроничним хепатитисом Ц (30 мг дневно ). Хронична примена адефовир (10 мг једном дневно) може резултирати нефротоксичности. Уопште, код пацијената са адекватном функцијом бубрега, ризик од нефротоксичног дјеловања је низак. Ипак, ризик од нефротокси је повећан код пацијената са оштећеном функцијом бубрега и код пацијената који узимају пратеће нефротоксичним агенсе, као што су циклоспорин, такролимус, аминогликозидима, ванкомицин и нестероидних антиинфламаторних лекова.

Потребно је пратити функцију бубрега код свих пацијената који узимају адефовир, нарочито пажљиво пратити пацијенте са бубрежном болешћу у историји и пацијентима са повећаним ризиком од оштећења бубрежне функције. Пацијенти са знацима бубрежне инсуфицијенције присутни пре почетка лечења или се појављују приликом примене лека, може захтевати прилагођавање дозе. Пре уклањања адефовира од пацијента са нефротоксичном порођају током третмана, ризик и корист терапије адефовиром треба пажљиво испитати.

Пре почетка терапије адефовиром, од свих пацијената би требало затражити тест ХИВ антитела. Употреба лекова за лечење хепатитиса Б поседује антивирусну активност против ХИВ (односи се на оне препарате и адефовиром), пацијенти са недијагностикован или нетретиране ХИВ инфекције може довести до развоја отпорности на лекове вируса хумане имунодефицијенције. Активност против Аденофир пацијената сузбијање ХИВ РНК није потврђена, међутим, постоје ограничени подаци о употреби адефовиром за лечење пацијената са хроничним хепатитисом Б ко-инфициране са ХИВ-ом.

Лактичка ацидоза / тешка хепатомегалија са стеатозом

Постоје пријављених случајева млечне ацидозе и тешке хепатомегалија са стеатозе, укључујући фатални, са употребом самих или у комбинацији са антиретровиралс аналозима нуклеозида.

У већини случајева, ове компликације су се развиле код жена. Фактори ризика могу бити прекомерна тежина и продужена изложеност нуклеозидима. Посебну пажњу треба водити приликом додељивања аналога нуклеозида пацијентима који имају факторе ризика за развој оштећења јетре. Међутим, постоје извештаји о развоју горе наведених компликација код пацијената који не познају факторе ризика за оштећење јетре. третман адефовир треба привремено прекинути ако пацијент развије клиничке или лабораторијске налазе који указују лактичне ацидозе или изречена хепатотоксичности који могу укључивати хепатомегалија и стеатозне чак иу одсуству означених трансаминаза висинама.

Примена код старијих пацијената

Адефовир није учествовао у клиничким студијама у довољном броју особа старијих од 65 година, па се не може утврдити да ли се одговор старијих пацијената на лек разликује од оног код млађих пацијената. Опћенито, треба опрезно користити при постављању адефовира на старије особе, јер је вјероватније да имају поремећену функцију бубрега или срца због пратећих болести или других лијекова.

Подешавање дозе за бубрежну дисфункцију

Процена фармакокинетике адефовира није изведена код пацијената са клиренсом креатинина мањи од 10 мл / мин, не примају хемодијализу, из тог разлога, нема препорука о дози лијека код таквих пацијената.

Услови складиштења [уреди]

Чувати у оригиналном паковању на температури од 25 ° Ц, дозволити флуктуације температуре од 15 до 30 ° Ц.

Трговачке називе [уреди]

Хепсера: таблете 10 мг; Гилеад Сциенцес, Инц.


Повезани Чланци Хепатитис